В 1922 году при ЦАГИ была организована комиссия по постройке металлических самолётов, председателем которой был назначен А.Н.Туполев. Авиационный отдел ЦАГИ, возглавляемый Туполевым, стал по существу самолётостроительным КБ с собственной производственной базой (мастерские, с 1926 года — опытный завод). Первым самолётом КБ стал АНТ-1 (1923). Позже авиационный отдел ЦАГИ был переименован в отдел авиации, гидроавиации, опытного строительства (АГОС), затем в ЦКБ ЦАГИ, сектор опытного строительства (СОС).
В 1936 году конструкторский отдел СОС (КОСОС) и завод опытных конструкций (ЗОК) были выделены из ЦАГИ и образовали авиазавод №156 Наркомтяжпрома.
В 1938-1941 годах на его территории располагалось ЦКБ-29 НКВД, в котором работали репрессированные авиационные специалисты (в том числе и А.Н.Туполев).
В июле 1941 года предприятие эвакуировано в Омск. В середине 1943 года завод №156 возобновил свою работу в Москве.
До 1973 года ОКБ руководил А.Н.Туполев. После его смерти ОКБ возглавил его сын — А.А.Туполев. Одновременно ОКБ было присвоено имя А.Н.Туполева.
В 70-х годах завод №156 был переименован в Московский машиностроительный завод «Опыт».
В 1989 году ММЗ «Опыт» преобразован в Авиационный научно-технический комплекс (АНТК) им. А.Н.Туполева (с 1992 года — акционерное общество). В 1992-1997 годах генеральным директором АНТК был В.Т.Климов, в 1997-1998 — И.С.Шевчук, с 1998 — В.Г.Александров.
Предприятие награждено 2 орденами Ленина (1947, 1972) и орденом Октябрьской Революции (1971).